SomeAnonimCoder / ChEMBL_EDA

ChEMBL_EDA

EDA(разведывательный анализ даных) на базе данных chembl: анализ ингибиторов TDP1 и предсказание ингибирующей активности по дескрипторам.

Ингибиторы TDP – новый класс противоопухолевых препаратов для решения проблемы резистентности опухолей к химиотерапии. Механизм действия: ингибирование тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 (Tdp1) – одного из ключевых ферментов репарации ДНК. Tdp1 играет ключевую роль в удалении повреждений ДНК, индуцированных ингибиторами топоизомераз Top1, Top2 и другими противоопухолевыми препаратами. Ингибирование Tdp1 позволяет преодолеть резистентность опухоли к химиотерапии и усилить эффективность терапии.

Получение данных

Данные были получены из ChEMBL, базы данных химических соединений и их биологической активности.

Она поддерживается Европейским институтом биоинформатики (EBI) и Европейской лабораторией молекулярной биологии (EMBL), базирующейся в Геномном кампусе Wellcome Trust, Хинкстон, Великобритания.

База данных, первоначально известная как StARlite, была разработана биотехнологической компанией Inpharmatica Ltd., позже приобретенной Galapagos NV. Данные были получены EMBL в 2008 году с наградой Wellcome Trust, что привело к созданию группы хемогеномики ChEMBL в EMBL-EBI под руководством Джона Оверингтона.

Очистка и подготовка данных

В качестве фич были использованы дескрипторы Липински и EState-дескрипторы.

Правило Липински гласит, что в общем случае перорально активный препарат должен нарушать не более одного из следующих условий:

• Не более 5 донорных водородных связей (общее количество азот-водородных и кислород-водородных связей);
• Не более 10 акцепторных водородных связей (общее количество атомов азота или кислорода);
• Молекулярная масса соединения менее 500 a.e.м.;
• Коэффициент распределения октанол-вода не должен превышать 5.

Также вещества были разделены по активности в зависимости от IC50:

• IC50<1000nM - активное
• IC50 > 10000nM - неактивное
• промежутоные значения, такие вещества были отброшены

Exploratory data analisys

Pairplot'ы для каждого из наборов дескрипторов:

Все фичи независимы, кроме за исключением MaxEI/MaxAEI.

Boxplot'ы дескрипторов для активных и неактивных лигандов:

Гипотеза:

Из рассмотренных выше дескрипторов все или значительная часть является статистически значимой для определения активности. Проверим эту гипотезу статистическим тестом, и затем попытаемся построить модель машинного обучения.

Эта гипотеза была проверена статистическим тетом Манна-Уитни, для большей части дескрипторов статистически значимая зависимость активности от них подтвердилась, для некоторых нет. Было отобрано 9 дескрипторов:

• MW - молярная масса
• LogP - коэффициент распределения октанол-вода
• NumDonors - число доноров водородной связи
• NumAcceptors - число акцепторов водородной связи
• NumSatHet - число насыщеных гетероциклов
• NumArHet - число ароматических гетероциклов
• NumRotBonds - число связей способных вращаться
• MaxAEI - максимум (по модулю) вектора дескрипторов EState
• MaxEI - максимум вектора дескрипторов EState
• MinEI - минимум вектора дескрипторов EState

Датафрейм с отфильтрованными дескрипторами был сохранен для дальнейшего использования.

Машинное обучение

Были обучены следующие модели:

• SVM
• CART
• Random Forest
• AdaBoost
• CatBoost
• GradientBoost
• kNN

Результаты обучения(для всех моделей применена кроссвалидация 10-fold):

Важность фич с точки зрения разных алгоритмов:

Важность фич более-менее совпадает у разных алгоритмов.

Выводы

Лучшей моделью по итогам тестов оказался CatBoost; AdaBoost, RandomForest, GradientBoost не сильно от него отстают. Остальные модели оказались существенно хуже по точности, F1, или им обоим сразу.

Сейчас все модели запущены с дефолтными параметрами. Возможно после оптимизации гиперпараметров часть моделей станет заметно лучше, надо будет проверить